1. 연구의 필요성

항암화학요법은 대부분의 암환자에게 치료방법으로 적용되어 생존률을 증가시켜 왔으나 여러 가지 다양한 부작용을 초래한다. 그중 항암화학요법 관련 말초신경병증(chemotherapy induced peripheral neuropathy [CIPN])은 국외 암환자의 68.1% [1], 국내의 경우 38∼70%의 빈도를 보이며[2] 치료 종료 후 수개월에서 수년간 지속되거나 심한 경우 불가역적인 휴유증을 남기는 대표적인 부작용이다[3].

CIPN을 초래하는 신경독성 항암제는 platinum계(cisplatin, oxaliplatin, carboplatin), taxane계(taxol, paclitaxel), vinca-alkaloid계(vincristine, vinblastin), thalidomide 및 bortezomib 등으로[4], 대장암, 위암, 유방암, 혈액암 환자에게 흔히 처방되고 있어 관심이 집중된다. CIPN의 발생기전은 신경독성 항암제가 축적되면 신경축삭을 감싸는 수초의 손상으로 말초신경조직의 파괴나 신경체세포의 변성이 일어나게 된다[5]. 따라서 주요증상은 감각장애(통증, 감각이상, 작열감, 감각소실)를 비롯하여 운동신경의 장애(근력저하, 근육경련)로 기능적 장애를 초래하고, 영향을 받는 신체부위에 따라 일상생활 활동을 방해한다[1]. CIPN의 증상과 정도는 항암제 종류, 누적용량, 영양상태, 치료기간, 기저 질환(당뇨병, 알코올성 신경병증) 등 다양한 요인이 제시되고 있으며[6], 이러한 장애 증상은 수면장애나 우울과 불안 등 심리적 디스트레스(distress)를 초래하고 암환자의 삶의 질에 부정적인 영향을 준다[4]. 이와같이 CIPN은 직접적으로 암환자의 사망에 영향을 미치지는 않지만, 그 유병율이 높고, 감각과 운동 및 자율신경계 등의 장애로 일상생활에 영향을 미치며 삶의 질을 저하시키므로 중요한 문제가 되고 있다[7].

현재까지 암환자의 CIPN을 예방하는 중재법이나 효과적인 치료제는 없는 실정이다[6]. 말초신경병증이 발생하면 스스로 손상을 복구하는 말초신경의 자생력을 활용하면서 원인이 되는 항암제의 투여를 중단하거나 용량을 감소시켜서 증상을 해결하고자 노력하고 있다[8]. CIPN에 대한 비약물적 중재를 시도하고 있는데 이에는 통합암 치료지침에서 제시한 침 중재, 마사지, 운동, 심리사회적중재가 포함되며[1] 그 외 건강보조식품이 제도권 내에서 혹은 개별적으로 시도되고 있다[6].

최근에 보고된 CIPN중재에 대한 체계적 문헌고찰연구에서는 건강보조식품과 대체보완요법(침 중재, 마사지, 운동), 생활양식중재[1, 6]가 CIPN에 미친 효과를 발표하였다. 이들 연구는 대부분 건강보조식품의 효과를 주로 보고하였는데, 건강보조식품에는 산화방지제인 비타민 E와 알파 리포익산(alpha-lipoic acid) 및 전통 허브추출물이 포함되었다. 비타민 E의 경우 말초신경병증의 예방효과에 대해 일관된 결과는 없으며, 침술과 운동은 각각 4~5편의 연구를 고찰한 결과를 발표하여 아직 메타분석 연구는 없는 실정이다. 운동의 경우 말초신경병증을 동반한 당뇨병환자 대상의 체계적고찰에서 균형운동이 말초신경병증 증상을 경감시키는 효과적인 중재로 제시된 바 있으나[9], 암환자의 CIPN에 운동 중재의 효과는 아직 일관된 결과가 없다[10]. 국내의 경우 CIPN의 횡단적 조사연구와 더불어 중재 방법으로 대체보완요법이 증가하고 있으나[11] 이에 대한 효과를 포함하여 종합적 분석이 없었다.

최근 근거중심실무의 중요성이 강조되고 있고 암환자의 증상관리와 삶의 질 증진을 위한 근거중심간호를 실천하기 위해서는 일차적으로 먼저 개별 중재의 효과를 파악하는 것이 중요하다. 따라서 본 연구는 암환자의 CIPN에 적용한 비약물적 중재 연구들을 종합하여 객관적인 결론을 도출하기 위하여 문헌을 체계적으로 고찰하고 메타분석을 시도하였다. 이러한 본 연구결과는 암환자의 CIPN을 관리하기 위한 효과적인 중재법을 규명하고 추후 중재프로그램의 방향을 제시하는 기초자료로 사용될 수 있을 것이다.

2. 연구 목적

본 연구의 목적은 항암화학요법 관련 말초신경병증을 경험하는 암환자에게 적용한 비약물적 중재연구의 효과를 체계적으로 검토하고 메타분석을 시행하여 효과크기를 분석하는 것이다. 구체적으로 1) 검색과정을 통해 도출된 비약물적 중재의 특성을 파악한다. 2) 비약물적 중재의 종류에 따른 효과를 분석한다.

1. 연구 설계

본 연구는 국내·외에서 항암화학요법 관련 말초신경병증을 경험하는 암환자에게 실시된 비약물적 중재 연구들을 통합하고 분석하기 위한 체계적 문헌고찰 및 메타분석 연구이다.

본 연구의 방법은 프로토콜에 제시되어 있으며 프로토콜은 PROSPERO에 등록되어 있다(PROSPERO reg istration: CRD42017076278).

2. 자료선정기준 및 배제기준

3. 문헌검색 및 선정

4. 자료 분석 방법

연구논문의 일반적 특성은 빈도, 백분율 및 평균으로 제시하였고, 비약물적 중재의 특성은 평균을 구하였다. 메타분석이 가능한 연구의 경우 중재의 효과크기는 Cochrane Library의 RevMan 5.3 프로그램으로 산출하였다. 메타분석은 분석가능한 동일한 결과변수가 있거나 결과변수에 대한 사전, 사후의 정량적 값이 있을 때 수행하였다. 메타분석은 결과변수별 3편 이상의 연구가 있을 때 수행하였으며, 중재별 하위그룹 분석에서는 2편 이상인 경우 시행하였다. 효과 크기는 같은 결과변수에 대해 표준화된 평균차(Standardized Mean Difference [SMD])를 분석 방법으로 선택하였고, 개별연구들의 대상자들 간 변동과 각 연구들 간의 이질성을 고려하여 가중치를 재설정하는 임의효과모형(random effects model)으로 산출하였다[13]. 대상 연구들의 동질성 여부는 Cochrane의 카이제곱검정과 I² 검정을 통하여 확인하였고, I²값은 이질성이 없을 때 0%가 되며, 30~60%는 중등도의 이질성, 75%이상인 경우는 이질성이 큰 것을 의미한다[13]. 자료입력 시 결과변수 측정을 사후에 2회 이상 실시한 경우는 평균값을 포함하였고, 표준편차는 pooled standard deviation 공식으로 산정하였다.

검색된 연구논문들의 출판비뚤림은 깔때기 도표(funnel plot)를 이용하여 검정하고, 검정결과에 대한 신뢰도는 안전계수(Fail-safe N, 이하 Nfs)로 판단하였다[14]. 이는 현재까지 출판된 연구의 결과들로 산출된 효과크기가 출판되지 않은 결과들에 의해 효과크기가 유의하지 않게 나타나는지를 살펴보기 위한 것으로, 추가되는 논문수(Nfs)가 큰 경우에는 숨겨진 논문수가 많지 않으므로 메타분석에 의해 산출된 효과가 신뢰도를 가진 것으로 판정한다.

1. 자료 선정

국외 데이터베이스를 통해 총 7226편, 국내자료의 경우는 총 2257편이 검색되었는데 Refworks를 통해 중복자료가 제외되어 국외 2728편, 국내는 770편이 되었다. 이후 자료선정 및 제외기준에 따라 2명의 연구자가 제목과 초록을 중심으로 검토한 결과 국내외 3448편은 선정기준에 적합하지 않아 제외하고 50편의 연구가 1차로 선정되었다. 수기 검색을 통해 8편의 연구가 추가로 선정되어 58편의 연구를 원문 검토하였다. 그 중 36편의 연구는 제외되었는데 이는 비약물적 중재가 아닌 연구 15편, 대상자가 항암화학요법 관련 말초신경병증이 아닌 경우 5편, 결과 변수가 CIPN로 인한 것이 아닌 연구 16편으로 나타났다. 따라서 최종적으로 22편(국외: 16편, 국내: 6편)이 선별되었고 국내연구 중 2편은 학위논문으로 회색논문이다. 총 22편의 연구는 체계적 고찰 분석 11편, 메타분석 가능 연구 11편으로 나타났다(Figure 1).

Figure 1
Flow diagram of study screening.

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2. CIPN에 적용한 비약물적 중재 연구의 방법론적 질 평가

질평가는 3편의 연구에 대해 pilot test를 실시하고 평가하였는데 ‘결과평가자의 눈가림’ 문항에서는 연구자간 합의가 필요하였고 이후 평가 일치율은 100%이었다.

RCT 논문(5편)의 방법론적 질 평가는 무작위, 배정순서 은폐, 참가자 및 연구자의 눈가림, 결과평가자 눈가림, 불완전한 결과자료, 선택적 결과보고 및 기타 비뚤림으로 이루어졌다. 무작위는 모든 연구에서 자세히 기술되어 있었고, 배정순서 은폐, 참가자 및 연구자의 눈가림, 결과평가자 눈가림은 5편 중 1편에서 기술되어 있고, 나머지는 비뚤림이 낮은 것(+)으로 판단되었다. 탈락비뚤림과 선택적 결과 보고는 모든 연구에서 비뚤림이 낮았다. 기타 비뚤림에서는 중재에 대한 매뉴얼이 있고, 중재제공자의 전문성(훈련유무)으로 판단하였는데, 1편 연구를 제외하고 모두 비뚤림이 낮은 것으로 판단하였다. Non-RCT 및 단일그룹임상연구의 방법론적 질평가에서는 선택 비뚤림(selection bias)을 평가하는 ‘대상자 비교 가능성’은 모든 연구에서 비뚤림이 낮았으나, 2편의 연구는 ‘대상자 선정’에서 후향적으로 시행되어 비뚤림이 높은 것으로 판정하였다. 3편(17.6%)의 연구에서는 기저질환(당뇨병)을 제외하지 않거나 시간 경과에 따른 증상완화를 보정하지 않아 ‘교란변수’ 문항에서 비뚤림이 높은 것으로 판단하였다. 실행비뚤림(performance bias)에 해당되는 ‘중재측정’은 대부분의 연구(63.7%)에서 2회 이상 반복측정과 표준화된 도구사용으로 비뚤림이 낮은 것으로 판단하였다. 결과확인 비뚤림(detection bias)의 ‘결과평가’ 문항과 ‘선택적 결과’ 문항에서 대부분의 연구가 비뚤림이 없는 것으로 나타났고, 탈락비뚤림(attrition bias)의 ‘불완전 자료’ 문항은 2편의 연구에서 비뚤림이 높은 것으로 판단되었다(Appendix).

3. CIPN에 적용한 비약물적 중재 연구의 특성

본 연구에 포함된 비약물적 중재 연구 22편의 특성을 분석하여 제시한 결과는 다음과 같다(Table 1, 2). 연구 수행 연도별 분포를 살펴보면 2010년까지 수행된 중재 연구는 1편(4.5%)이고, 2011년부터 2013년에는 8편(36.4%), 2014년부터 2016년까지 11편(50.0%), 2017년 8월 기준 2편(9.1%)이었다. 연구의 출처는 미국에서 발표된 연구가 10편(45.4%), 독일이 2편(9.1%) 순이었으며 국내 연구는 6편(27.3%)으로 나타났다. 연구 설계별 특성은 운동정도에 따른 비교서술연구 1편(4.5%), 사례연구 3편(13.6%), 실험연구 18편(81.9%)이었으며, 실험연구에서는 단일군연구 8편(36.4%), RCT 연구 5편(22.7%)이었다. 연구 참여자수는 비교서술연구에서 506명, 실험연구에서 448명(평균 21.33명)으로 총 954명이었다. 참여대상자의 평균 연령은 55.81세였고, 여러 암환자를 대상으로 한 연구가 8편(36.3%), 대장직장암 환자를 대상으로 한 연구가 4편(18.2%)이었다. 사용된 항암제는 Taxanes, Platinum 기반 항암제, Bortezomib, Thalidomide 및 이들 항암제가 병합된 것으로 보고하였다.

Table 1
Descriptive Summary of Included Studies

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Table 2
Descriptive Summary of Included Studies (N=22)

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CIPN에 적용한 비약물적 중재는 침 중재 11편(50.0%), 운동 7편(31.8%), 마사지 및 족 욕 4편(18.2%) 순이었다. 중재는 대부분(72.7%) 병원에서 수행되었고, 중재 제공자는 의사가 5편(22.7%), 간호사, 물리치료사 및 침 중재 전문가가 각각 4편(18.2%), 운동치료사는 2편(9.1%)으로 나타났다. 침 중재의 적용 주수는 평균 8.4주 동안 주당 평균 4.3회, 1회 평균 중재시간 20.95분이었다. 운동 중재의 적용 주수는 평균 12.83주 동안 주당 평균 2.75회, 1회 평균 운동시간 22.33분이었다. 마사지 및 족욕의 적용 주수는 평균 4.5주 동안 주당 평균 3.75회, 1회 평균 마사지 중재 22.50분으로 조사되었다. 결과변수는 22편(100.0%)에서 CIPN 증상 및 통증을 측정하였고, 다음으로 11편(50.0%)의 연구에서 삶의 질을 보고하였고, 8편(36.4%)의 연구에서 운동관련 결과변수(균형, 근력)를 보고하였다. CIPN의 증상을 측정하는 도구는 European organization for research and treatment of cancer quality-of-life questionnaire (EORTC-QLQ-C)20, Functional assessment of cancer therapy/gynecological oncology group-neurotoxicity (FACT/GOG-NTx) 및 Chemotherapy induced peripheral neuropathy assessment tool (CIPNAT)이 각각 3편의 연구에서 사용되었다. 말초신경병증의 등급(grade)을 판정하는 도구는 4편의 연구에서 미국 국립암연구소에서 개발한[15] Common terminology criteria for adverse events (CTCAE)가 가장 많이 사용되었다. 삶의 질을 측정하는 도구는 EORTC-QLQ-C)30 (5편), McGill 및 Functional assessment of cancer therapy-general (FACT-G)가 각각 2편순이었다. 운동과 관련하여 신체활동을 측정하는 도구는 European prospective investigation into cancer (EPIC), Metabolic equivalent (MET), Pedometer, Coin test와 button test가 각각 1편이었다. 균형을 측정하는 도구는 Feet closed-Eye Open (EO), Eye Close (EC)/semi-tandem-EO (1편), Postural instability/unipedal stance time/Timed up and go (TUG)/Modified Clinical test for sensory interaction in balance (mCTSIB)/Dynamic gait index (DGI) (1편), Stable force plate/foam pad (1편), Fall risk (1편)였으며, 근력과 저항을 측정하는 도구는 Curl up test (2편), The 6-minute walk Test (6MWT) (2편), Staircase walking (1편), Pedometer (1편)였다.

4. CIPN에 적용한 비약물적 중재의 효과

본 연구에 포함된 총 22편 중 메타분석이 가능한 연구는 12편이었으며, 중재 방법에 따라 침 중재, 운동, 마사지 및 족욕으로 나누어 효과를 분석하였다.

1) 침 중재

CIPN의 중재요법으로 침 중재를 활용한 연구는 11편으로 나타났다. 이들 연구는 CIPN으로 진단받은 암환자를 대상으로 단일군 실험 연구 7편, 사례연구 2편, 비동등성대조군실험연구 1편, RCT 연구 1편으로 메타분석이 가능한 연구는 4편이었다. 대상자수는 총 162명(평균 14.73명)으로 5명 이하가 4편, 6∼10명이 2편, 11∼20명 3편, 21∼30명 1편, 60명이 1편이었다. 침 중재 연구는 미국과 국내에서 각각 3편, 독일 2편 및 일본, 캐나다, 영국에서 각각 1편씩 수행되었다. 대장암이 포함된 다양한 암환자를 대상으로 한 연구가 4편, 다발성골수종 3편, 대장암 2편, 유방암 1편, 부인암 1편이었다. 대상자의 연령은 평균 47.0세∼67.8세로 현재 항암화학요법을 받고 있는 경우 2편, 9편은 항암화학요법 종료 후 침 중재를 시행하였다. 침 중재는 1회에 1분, 15분, 20분 및 30∼45분 동안 적용하였으며, 치료 횟수는 4~6회가 2편, 7~9회가 2편, 10~12회가 3편, 13~15회가 2편, 20회가 1편, 개별적으로 2~21회가 1편이었다. 중재제공자는 침 중재 시술 자격증이 있는 간호사가 1편, 의사 5편, 침 중재 전문가 4편, 분명하게 제시되지 않은 경우가 1편이었다.

침 중재의 결과변수는 CIPN 증상과 통증 및 삶의 질이었다. 침 중재가 CIPN 증상과 통증에 미친 효과는 총 11편 연구 중 10편(90.9%)에서 증상이 완화되었음을 보고하였고, 1편은 대조군과 차이가 없었다고 하였다. 11편 중에서 메타분석이 가능한 연구는 4편이었으며, 메타분석에 포함되지 않은 7편의 연구 중 2편은 암환자치료의 통합서비스의 한 부분으로 병원에서 침 중재를 시행한 후 후향적으로 평가하였다. 7편의 연구 모두에서 침 중재는 CIPN의 증상완화에 도움이 되는 것으로 보고하였고, 5편의 연구에서는 CIPN의 통증이나 진통제의 사용이 감소되었다고 하였다. 또한 유사실험연구에서는 10회의 침 중재 후 신경전도속도가 대조군에 비해 유의하게 증진되었음을 보고하였다.

메타분석이 가능한 4편의 연구에서 침 중재는 CIPN 증상(d=−0.71, p<.001; I²>6.0%)과 통증(d=−0.73, p<.001; I²=0%) 감소에 각각 유의한 효과가 있었다. 침 중재가 삶의 질에 미친 효과는 총 3편의 연구에서 보고하였으나 유의한 효과가 없었다(p=.850) (Figure 2).

Figure 2
Forest plots of the effect of non-pharmacologic intervention.

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5. 비뚤림 검정 및 산출된 효과크기에 대한 신뢰도 검정

비뚤림 검정을 위하여 깔때기 그림(funnel plot)을 통해 육안적으로 대칭정도를 확인한 결과 통계적으로 유의하지 않은 영역에도 연구가 골고루 분포되어 비교적 출판편향은 없는 것으로 나타났다(Figure 3). 비대칭 정도의 통계적 유의성은 메타분석에 포함된 연구가 10편이 되지 않아 Egger's regression test를 실시하지 않았다. 한편 메타분석 결과를 기각하기 위해 필요한 논문의 수인 Nfs는 결과 변수인 CIPN의 증상 및 통증에 19.8편이 요구되었다.

Figure 3
Funnel plots of standard error by standardized mean difference.

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